Sam e Dean são dois irmãos marcados pela tragédia: a morte da mãe quando eles ainda eram crianças, causada por forças sobrenaturais, durante um incêndio. Dean cresceu com o desejo de destruir os monstros que mataram sua mãe e seguiu os passos do pai nos "negócios da família": perseguir forças sobrenaturais do mal. Sam, ainda bebê quando a mãe foi morta - e, portanto, sem lembranças do ocorrido -, tentou levar uma vida o mais próximo possível do normal e, assim que pôde, saiu de casa para a faculdade e se afastou da família. Mas um estranho telefonema do pai e seu repentino desparecimento mudam tudo. Dean decide procurar Sam, a quem não via havia quatro anos, para que os dois partam em busca do pai. Depois que a namorada de Sam é assassinada como sua mãe, ele decide encarar o destino de sua família. E assim os dois, Sam e Dean, passam a cruzar as solitárias estradas dos EUA num Impala 67, procurando pelo pai e caçando cada criatura sobrenatural que cruzar seu caminho.
