Na Série True Blood, em uma nova era de evolução científica, os vampiros conseguem deixar de ser monstros lendários e passam a viver como cidadãos comuns. Isso só foi possível graças a cientistas japoneses que inventaram uma espécie de sangue sintético que mudou a vida dos vampiros do noite para o dia. Os humanos comuns, que antes eram o prato principal dos vampiros, ainda não conseguiram assimilar bem essa nova situação e por isso ainda não estão totalmente seguros convivendo lado a lado com esses seres saindo de seus caixões.

Esse fenômeno de não aceitação dos vampiros na sociedade acontece em todo o mundo, mas na pequena cidade de Lousiana as pessoas definitivamente não aceitaram essa idéia. Sookie, trabalha como garçonete em um pequena lanchonete e tem o poder de ouvir os pensamentos das pessoas, ela não se importa se os vampiros se integrarem à sociedade, principalmente Bill Compton, um atraente vampiro de 173 anos de idade. Mas assim como os outros moradores da cidade, Sookie ficará com medo dos mistérios que envolvem a chegada dos vampiros na cidade.
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